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基因治疗有可能会成为现实 但要经过临床试验

发布日期:2016-09-20 14:48来源:转化医学网作者:admin点击量:

基因?对于普通人来说还太过遥远,因为普通人也不懂基因是个怎么回事,那么说基因治疗呢,一般人听到的第一反应就是治病,没错,基因治疗去治病,听起来很高大上,但是具体怎么去治

 基因治疗有可能会成为现实 但要经过临床试验

  基因?对于普通人来说还太过遥远,因为普通人也不懂基因是个怎么回事,那么说基因治疗呢,一般人听到的第一反应就是治病,没错,基因治疗去治病,听起来很高大上,但是具体怎么去治疗呢?一起来看看吧。

  ORLANDO,Florida ―在第57届美国血液病学会(ASH)年度会议上,对遗传性血液疾病的基因治疗的最新成果,受到了极大的关注。关于基因治疗的摘要选自“美国血液病学会精选”的内容,并且是这次会议的重要内容。

  “我对这些成果感到非常兴奋,看上去,基因治疗将在临床上成为现实。”Marcela评论道,她是马萨诸塞州综合医院癌症中心细胞免疫治疗的主任,同时还是哈佛大学医学院的助理教授。她说,虽然在基因治疗领域存在很多挑战,但同时新的成果显示出了其有效性和安全性。

  摘要显示,基因治疗可使病人获得临床受益,比如β-地中海贫血患者、患威斯科特-奥尔德里奇综合征的男孩,特别是已经接受干细胞移植的X染色体重度连锁联合免疫缺陷症(SCID-X1)的大龄患者。

  最新的研究成果令人鼓舞,“它们简要地显示出,基因治疗是可行的。”会议的主持人George评论道,他是波士顿儿童医院干细胞移植计划的主任。“我们现在见证的是,对转化研究投入30年后得到的成果。”他说道。

  Marcela解释说,研究过程中一直存在挑战,并且很多挑战是关于用于嵌入基因的病毒载体。早期的研究使用腺病毒载体,但是因其导致的炎症反应而被放弃。随后使用了逆转录病毒载体,但因这些逆转录病毒载体嵌入到了癌基因区,引起了白血病,所以这种载体也被停用。

  “很显然,在试验开展前我们是不知道这些风险的。”她说道,但试验最终证实了,使用逆转录病毒载体会有25%的白血病患病风险。

  目前的基因治疗用的是慢病毒载体。Marcela评论说,它们不会进入癌基因,所以更加安全,并且这些基因的表达水平更高,从而提高了基因作用的持续时间,因此可能使得基因治疗更加有效。

  因此,这些新的基因疗法看上去确实是进步了,而且未报道基因疗法相关的癌症发生数据。但是,基因嵌入是随机的,因此,仍然存在随机嵌入到癌基因中的风险,这也是现在美国食品和药品管理局(FDA)要求收集15年的长期随访结果的原因。

  对于新的基因疗法,现在还处于初期阶段。截至目前,关于这些新的慢病毒载体基因疗法,仅有5年随访研究的数据。

  对于这些罕见的遗传疾病,现在标准的治疗方案就是来自捐献者的干细胞移植,匹配程度越高越好,但是这种治疗涉及到侵犯性的化疗调节,这会带来可能危及生命的并发症,例如移植物抗宿主病。

  而基因疗法,患者用的是自己的干细胞。这种方法可能更加安全,因为基因疗法仅需要一种更温和的化疗预处理。取病人的干细胞,经过实验室操作,在缺陷基因中嵌入正确的基因,然后再输回病人体内。研究成果在美国血液学会(ASH)年度会议上报道,结论认为基因疗法是可行的,且重新导入的正确基因出现在了所有类型的血细胞中。

  对威斯科特-奥尔德里奇综合征的研究结果

  威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)就是其中一个用基因疗法治疗的疾病,这是一种罕见的由位于X染色体上的WAS基因突变引起的疾病,仅发病于男性。缺陷的WAS基因使血细胞不能正常发育,特征性表现为低水平的血小板计数、复发性感染、易于淤伤、出血、湿疹、自身免疫失调以及易患癌症等。

  来自意大利米兰San Raffaele Telethon 基因治疗研究所的Francesca博士发表的8名儿童的研究数据表明,在基因治疗中,回输经处理的干细胞后并没有观察到不良反应的发生。“重要的是,未显示出基因治疗后出现异常的克隆增殖,慢病毒集成体显示出一种多克隆的模式,原癌基因也没有出现偏移。”她说道。

  她称,基因治疗后,在3.3年的中位随访期中所有患者均生存下来。

  她说,需着重注意的是,在超过2年随访期的6名患者中,经过基因治疗的病人相比基因治疗前,发生严重感染和出血事件的概率显着减少了。这6名患者已经停止了抗感染预防,而且不再需要隔离保护。有4名患者不再需要补充免疫球蛋白治疗,而其中2个在疫苗接种后产生了特别的抗体。

  这6名患者显示出健康且持续的基因修复细胞植入,经过流式细胞术检测发现,WAS蛋白表达于大部分的血小板(M±SD:71.4 ± 14.0%)、单核细胞(63.3 ± 18.5%)和淋巴细胞(78.9 ± 14.9%)中。淋巴细胞计数在大多病人中是正常的,对anti-CD3 mAb的增殖反应也都在正常的波动范围内。

  第7个基因治疗的病人,仅接受了MPB派生出的CD34+细胞,血小板恢复最快,且转导骨髓细胞植活水平最高。这名患者表现出良好的临床疗效。

  “我们还需要继续随访,以探讨这种治疗的长期安全性和有效性,这种基因疗法显示出良好的耐受性,而且可以给病人带来持续的临床受益。” Ferrura说道。

  另一个关于对4个患者进行WAS基因治疗的报道,来自波士顿儿童癌症和血液疾病中心的Sung-Yun Pai,以她为代表的研究团队成员分别来自于美国、土耳其、日本和智利。

  在接受基因治疗后的9-24个月,4个男孩患者都存活且得到好转。接受基因治疗后,他们不再发生出血事件或严重感染,而且有2个患者曾经需要药物来刺激血小板增殖,目前已不再需要了。

  但是Pai注意到,血小板计数的增加并不稳定,但是其原因还不明确。 “我们猜想,输注少量细胞而每个细胞包含两到三个WAS拷贝基因,好过输注很多细胞但是每个细胞只包含一个WAS拷贝基因。”她评论道,“但是病例数据较少,所以得到的结果只起到了提示作用。”

  对移植后的X染色体重度连锁联合免疫缺陷症(SCID-X1)患者也有用

  基因治疗对SCID-X1(也叫做泡泡男孩病)的最新研究结果显示, 基因治疗对大龄患者也起作用,可以通过重建免疫系统挽救失败的干细胞移植。在这次年度会议上,来自美国马里兰州国家过敏症和传染病研究所的Suk博士,拿出了相关的研究数据。

  SCID-X1的基因突变发生在IL2RG基因。伴有这些突变的患者的免疫系统非常差,容易遭受危及生命的感染。在Suk的这个研究中,5个患者(年龄23、24、7、16和10岁)已经接受过≥1次的部分匹配的父母捐献的骨髓移植,移植可恢复T细胞,但不能恢复B细胞。他们的免疫系统继续衰退,并出现了其他复杂的健康问题。很多这样的患者都需要终生补充免疫球蛋白,并且仍有可能发生严重的甚至危及生命的感染、大量的疣以至毁容、营养不良以及其他的症状。

  所有这5个患者都接受了慢病毒载体的IL2RG基因治疗,并随访3个月到3年。

  Suk报道称,两个年龄比较大的患者随访的时间最长,他们伴有修复基因的免疫细胞的百分比增加了,特别是T细胞(13%-55%)、B细胞(38%)和NK细胞(56%-76%),这说明了免疫系统在很大程度上得到了恢复,而且完全恢复了抗体产生。他们不仅显示出能够产生免疫球蛋白,并且能够对疫苗产生反应。

  但随后有一个患者死于先前存在的肺损伤,尽管他对基因治疗的缓解良好。“这告诉我们,基因治疗不能够纠正先前已经存在的器官损伤。”她说道,“这就提示我们,在损伤出现前就要对这类患者进行早期干预。”

  基因治疗在β-地中海贫血中的作用

  来自加利福尼亚大学的Mark在这次年度会议上,提出了关于基因疗法在治疗β-地中海贫血中的研究成果。

  这种血液病以血红蛋白减少为特征,并会发生一些危及生命的并发症,比如严重贫血和器官损伤。严重的β-地中海贫血患者需要频繁输血,因此也面临着一系列输血相关并发症,比如血色沉着病,严重者可导致死亡。

  在Mark报道的研究中,对13个主要依赖于输血的β-地中海贫血患者进行LentiGlobin BB305基因治疗,向患者的干细胞中嵌入完整的血红蛋白基因。

  Mark解释说,在至少于6个月前经基因治疗过的9个患者中,有5个现在不需要输血治疗,其中包括接受基因治疗已经超过了一年的3个患者。这5个患者都携带有HBB基因突变,这些基因突变与正常血红蛋白的生成减少有关。

  另外4个患者,输血治疗所需的血量减少(至少50%),但仍不能完全免于输血。Mark评论到,这4个患者携带有两个拷贝的特别类型的HBB基因突变(β0/β0),因此他们仍需要输血才能逐步达到完全的免除,看上去他们需要更高水平的修复血红蛋白。

  Mark说,该项研究中出现两种严重不良反应,包括皮肤感染和静脉闭塞性肝病。然而,这两种不良反应与基因治疗并无关联。

  “这些研究结果表明,基因治疗β-地中海贫血可以减少或免除输血以及减少长期并发症,并有望成为临床治疗选择。”Mark总结说。

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